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泰瑞沙耐药新机制EGFR基因扩增的检测及其临床意义  

2018-10-22 14:38:06|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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泰瑞沙耐药新机制EGFR基因扩增的检测及其临床意义 - wangli2076136032 - wangli2076136032的博客

       肺腺癌患者如果有EGFR基因突变,则有比较成熟的靶向药物治疗体系,如第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙,第三代靶向药物泰瑞沙等。但一个棘手的问题就是靶向药物的耐药。

      泰瑞沙耐药的一个主要原因是C797S突变,这种突变如果和T790M突变在同一条染色体上,则后续治疗很棘手。但是也不是所有的突变都是C797S,其他还有MET和ERBB2基因扩增等。今天我给大家分享的文章就是EGFR扩增,这个突变也是AZD9291(泰瑞沙)的耐药原因之一。

 

用什么技术去检测的什么?

 

       数字PCR是目前检测血液样本中肿瘤细胞释放的基因片段最灵敏的技术,灵敏度可以达到万分之一。当然数字PCR的缺点是必须是特定基因的特定位点。而且检测的基因位点数不多。

       今天跟大家分享的这篇文章就讲述了,对于一些一代EGFR靶向药物耐药,正在使用奥希替尼(泰瑞沙、AZD9291)治疗的患者,不断地通过数字PCR来监控泰瑞沙的一些耐药原因,咱们一起来看看,究竟测出来了些什么?

 

数字PCR进行检测的位点包含有:

1. EGFR-exon19-del,EGFR基因的19号外显子缺失突变,也就是对靶向药物敏感的突变,是驱动肿瘤发生的根本原因。

2. EGFR-T790M,EGFR基因的20外显子点突变,是一个对第一代靶向药物耐药,但是对三代靶向药物泰瑞沙敏感的突变。

3. EGFR-C797S,EGFR基因的797位氨基酸的一个置换突变,该突变对三代靶向药物泰瑞沙耐药,如果C797S和T790M是顺势构型则无靶向药物可用。反式构型则可以一代和三代靶向药物联合。

4. BRAF-V600E,BRAF基因的第600位氨基酸的突变,该突变导致下游通路激活,是对EGFR靶点靶向药物的一个耐药突变。

5. METamp,是MET基因的扩增突变,该基因的突变也是EGFR靶点靶向药物的耐药突变。可以使用的药物是克唑替尼、XL184和INC280。

6. ERBB2amp,ERBB2也称之为Her2,该基因的扩增,也是对EGFR靶向药物的一个耐药基因突变。

 

检测到了什么?

 

       一名53岁的具有吸烟史的女性患者,2014年2月被诊断为IV期非小细胞肺癌,转移性病灶出现在肺、脑、骨和纵膈淋巴结,通过对纵膈淋巴结进行穿刺活检发现有EGFR-exon19-del突变,也就是吃靶向药物有效的一个突变。

 

      患者的一线治疗选择的是含铂双药化疗,使用培美曲塞作为维持治疗。

2015年5月,肝脏病灶进展。患者转用厄洛替尼(特罗凯)进行治疗。临床显示出较好的获益,持续时间达6个月。

2015年11月,特罗凯治疗6个月之后病情进展,脑、骨和肝脏出现新的转移灶,对肝部病灶的穿刺活检发现有EGFR基因的T790M突变。

2016年3月,停用特罗凯,开始使用泰瑞沙进行治疗。在使用泰瑞沙期间每个月抽血,使用数字PCR的方式检测肿瘤基因突变的变化情况。

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2016年2月,特罗凯治疗病情进展后3个月的时候,血液样本里可以测到EGFR-exon19-del和EGFR-T790M,拷贝数分别为3598个和1564个。然而在开始使用泰瑞沙,14天之后,这两个基因突变都检测不到了,也就是拷贝数小于3了。泰瑞沙的良好疗效,其实也在影像学检查结果上获得了确认。EGFR-exon19-del和EGFR-T790M突变在使用泰瑞沙的时候,持续有4个月没有被检测到。

 

2016年8月,开始发现EGFR-exon19-del和EGFR-T790M这两种突变的拷贝数开始增加。这也预示着对泰瑞沙耐药的突变开始产生,但是究竟是什么还没有完全发现。而且患者临床上没有任何征兆显示疾病进展,即分子诊断确实是领先于临床症状的。

 

2016年9月,即一个月后,检测到EGFR-C797S突变,不过仅仅测到了这个突变。是78个拷贝数。此时患者仍没有表现出任何病情进展的症状。

 

2016年10月,也就是使用泰瑞沙7个月之后,影像学、临床症状等确认患者病情进展,肝和骨头有病灶发生了进展。此时,EGFR-C797S耐药突变有了适度的增加,增加至136个拷贝数,比之前的增加了2倍,这个比例并不是很高,与患者病情快速进展似乎是矛盾的,因此研究者认为可能有其他的耐药基因突变。通过实验研究者排除了BRAF、MET和ERBB2的扩增。那么究竟是什么导致的泰瑞沙的耐药呢?

 

终于,研究者发现在2016年9月的时候,第一次出现了EGFR-C797S突变,但是EGFR-exon19-del也开始呈现不成比例的增加,从141个拷贝数增加至4230个拷贝数,增加了约30倍。也就是携带EGFR-exon19-del扩增突变的癌细胞变多了。通过下面这个图,您可以很直观地看到这个情况。

 

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2016年11月,由于病情的快速进展,患者开始转用化疗,一个月以后EGFR-exon19-del和EGFR-T790M突变比例升高,但EGFR-C797S拷贝数下降,预示着患者的病情得以控制。2017年1月,患者肝脏病情进展,于2017年2月去世。

 

通过这篇文章,想必您了解到了AZD9291一个新的耐药机制,那就是EGFR基因的扩增,即不是所有的耐药基因突变都是C797S这个位点,尽管C797S也出现了,但可能其不是患者使用泰瑞沙耐药的主要原因。也就是在泰瑞沙的使用下面,其实出现了至少两种耐药的癌细胞亚克隆,其中一个癌细胞群体携带C797S突变,另一个癌细胞群体携带的是EGFR基因的扩增突变。

 

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       这里一个线索是,如果患者在4个月的时候,发现有耐药的迹象,也就是EGFR-exon19-del和T790M重新被检出来时,就进行化疗,是否那个时候能更有把握把处于萌芽状态的耐药基因突变给敲除掉呢。这样可以让靶向药物用的更长一些。

 

参考文献:

Knebel FH ,et al., Sequential liquid biopsies reveal dynamic alterations of EGFR driver mutations and indicate EGFR amplification as a new mechanism of resistance to osimertinib in NSCLC,Lung Cancer. 2017 Jun;108:238-241.

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